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    我國原料藥開發對標國際 對各大藥企提出更高要求

    2018年6月7日,我國國家藥品監督管理局被正式吸納為國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)"管理委員會"成員。顯然,這對我國藥物行業來說是一個里程碑式的進程,是我國藥物質量獲得國際認可的一大體現;但與此同時,這意味著我國藥品監管部門、制藥行業和研發機構將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南,也就是說,這對我國原料藥工藝開發等方面提出了更高的挑戰和要求。下面,筆者將帶大家一起來解析一下加入ICH 給我國原料藥工藝開發的一些具體要求。

    一.對標ICHQ1:原料藥和制劑穩定性研究
           ICH Q1 是關于新原料藥和制劑穩定性研究的指導原則,包括Q1A:新原料藥和制劑的穩定性研究",Q1B:"新原料藥和制劑的光穩定性研究",Q1C:"新劑型的穩定性研究"、Q1D:"新原料藥和制劑的穩定性研究的括弧和矩陣設計法",和Q1E:"穩定性數據的評價"等。
           對于我國,先行主要學藥品穩定性研究的參照指導原則有兩個:(一)CFDA 發布的"化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導原則(修訂)";(二)《中國藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則"。
           相比來說,CFDA 發布的"化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導原則(修訂)"本身主要就是參照ICH Q1A和Q1B 起草,因此在核心原則、主要技術要求方面與ICH 僅存在一些細節差異;此外,適用范圍相對更廣,包括新原料藥、新制劑和仿制原料藥、仿制制劑,但ICH 指導原則局限于新原料藥、新制劑。而《中國藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則" 適用范圍不明確,涵蓋內容、核心原則和技術要求也與ICH 指導原則有較大差異,加入ICH后,我國勢必會對此做相應調整。
          

    二.對標ICHQ3:雜質控制是重中之重
           對一個藥物及其工藝來說,業界廣泛流傳有一個廣泛流傳的比方:一顆老鼠屎能壞一鍋粥!可見,雜質控制是原料藥工藝開發中的重中之重,尤其是元素雜質。
           元素雜質包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環境污染。有研究人員指出:目前藥典中的檢測方法不是針對低水平金屬催化劑和試劑的殘留設計的,專屬性、靈敏度低,難以對單個元素雜質進行定量分析,已難以滿足藥品安全性控制的需要。
           因此,ICH在2014年針對性發布了元素雜質指導原則Q3D,適用于原料藥、制劑,使用基于風險的方法對元素雜質進行評估,對改變合成工藝步驟、引入在線和上游控制、原料藥、輔料以及容器密閉系統等藥品全生命周期內存在的元素雜質進行控制。Q3D指導原則分為三個部分:a.評估潛在元素雜質的毒性數據;b.確定每一種有毒元素的每日允許暴露量(PDE);c.運用ICH Q9質量風險管理指導原則來評估和控制藥品中的元素雜質。

    為適應ICH指導原則,多國標準對此做出了相應調整。如美國藥典(USP)在2017年12月發布的USP40指出將雜質元素種類和限度與ICH保持一致;又如歐洲藥典(EP)先后頒布多個文件,使原料藥、藥物制劑引用ICH指導原則,并使之成為強制要求。


    三.對標ICHQ8、Q9:"質量源于設計"與"質量源于檢驗"理念并行
           ICH Q8(藥物研發)、Q9(質量風險管理)這兩條指導原則體現了"質量源于設計"與"質量源于檢驗"并行理念,也有業內人士指出,"質量源于檢驗"其實就是新型"質量源于設計"理念的重要方面。
           其中,ICH Q8包括: 藥物研發(第1 部分)及其補充內容(第2 部分),詳細介紹了在藥品及相應生產工藝的研發過程中如何應用科學策略、質量風險管理策略獲取對產品及其生產工藝的全面理解,從而為設計空間、質量標準和生產控制策略的制訂提供科學參照依據,并為藥品質量的風險管理提供堅實的基礎。其核心內容是:藥品的質量不是檢驗出來的,而是通過科學的設計得以保障和實現的。
           而ICH Q9則主要體現有效的質量風險管理,采用主動策略識別藥物研發及其生產階段的潛在質量問題并加以相應控制,從而能夠更高程度地保障藥品的高質量,并有助于管理當局和申報企業更加科學、有效地進行風險決策。具體來說,ICH Q9的質量風險管理重要原則主要有2個:一. 風險評估當基于科學并用于最終保護患者利益;二. 風險管理的投入應該與風險等級對應,即風險等級越高,管理投入應當越大。
          

     四.對標ICHQ11:原料藥開發與制造新模式
           2008年,ICH公開了Q11原料藥開發與制造指南的概念性文件,繼而在2012年又官方正式發布ICH-Q11第四階段文件,標志著該指南正式完成。
           ICH-Q11包括11個章節,其中,在工藝開發上需要重點關注包括:
           第三條:制造工藝開發,該條文件對原料藥具體開發方式進行了明確要求。對與藥品相關的原料藥質量、工藝開發工具、開發方法、原料藥的關鍵質量屬性(CQA)、原料藥CQA相關的物料屬性和工藝參數、設計空間等概念進行全面闡述;
           第五條: 起始物料和源物料選擇,該條列主要針對化學合成原料藥、半合成原料藥起始物料以及生物產品源物料的選擇依據及申報信息要求;
           第六條:控制策略,該條列主要針對原料藥開發控制策略的方法、開發控制策略的考慮,和在上市授權申請CTD格式文件原料藥部分應當提交的相關信息;
           第七條:工藝驗證/評價,該條列主要針對上市注冊申請的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗證/評價應當提交的相關內容;
           總的來說,ICH-Q11系統闡述了當下原料藥開發的新模式:采用質量風險管理手段關注原料藥關鍵質量屬性。
          

    小結
           ICH指南是積聚多國制藥行業的經驗和智慧制定出來的標準性文件,在一定程度上,ICH指南可以說代表著目前國際最高標準。隨著我國成為ICH"管理員",我國相應指南和標準勢必會做出相應調整,也就是說,我國原料藥開發各項標準勢必要對標國際,這對我國各大醫藥企業及工藝開發人員也提出了更高的要求。

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